El desarrollo y acceso a las terapias tumor agnóstico (TTA) suponen un cambio en el paradigma en el abordaje del cáncer, además de plantear una serie de retos para todos los agentes del Sistema Nacional de Salud.
Abordaje de tumores sólidos que presentan genes de fusión NTRK: nuevas técnicas diagnósticas y tratamiento con inhibidores NTRK
Los genes NTRK juegan un papel fundamental en la regulación del crecimiento, diferenciación y apoptosis de las neuronas del Sistema Nervioso Central y periférico.1-3 Esta familia de genes está formada por tres genes distintos (NTRK 1, 2 y 3) que se encuentran en los cromosomas 1, 9 y 15, respectivamente, y cada uno expresa un receptor transmembrana de la tropomiosina quinasa distinto (TRKA, B y C).1
Figura 1. TRKA, TRKB y TRKC con sus respectivos ligandos (neutotrofinas).
Estos genes son susceptibles de padecer un reordenamiento genético durante el proceso de división celular, dando lugar a los genes de fusión NTRK. Si este reordenamiento ocurre de forma que la pauta de lectura de la hebra de ADN no se vea alterada (fusión de genes inframe), puede generarse un gen oncogénico de fusión NTRK.1
La evolución de las técnicas diagnósticas ha permitido descubrir distintos genes de fusión NTRK como responsables de varios tipos de tumores en los últimos años.
Figura 2. Hitos en el descubrimiento de los oncogenes de fusión NTRK a lo largo del tiempo.
La prevalencia de la presencia de genes de fusión NTRK en tumores sólidos es de entre el 0,2 y 0,4%, pero varía dependiendo del tipo de tumor, llegando a alcanzar frecuencias cercanas al 100% en algunos tipos de tumores, como el fibrosarcoma congénito. Es por ello por lo que los genes de fusión NTRK se están convirtiendo en un biomarcador, y a su vez diana oncológica, para el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos.3,4,11 Además, la tasa de respuesta mostrada a los inhibidores específicos de este tipo de alteración ha sido elevada en muchos casos; es por ello que su detección es crucial para el diseño de una correcta estrategia de tratamiento.1,4,12-13
Aquellos pacientes con un diagnóstico oncológico y en los que se haya detectado un gen de fusión NTRK mediante técnicas apropiadas de secuenciación genómica, son susceptibles de ser tratados con un inhibidor del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK).1
Analizando la estructura de las proteínas TRK, se ha observado que existe una región dentro del dominio de unión del ATP que está muy conservada entre las distintas proteínas TRK. Por tanto, el diseño de una molécula inhibidora que actúe de forma específica en ese lugar podría ser efectiva para la terapia oncológica en este tipo de tumores.1
Figura 3. Mecanismo de acción de fármaco inhibidor de TRK.
Entrectinib (Rozlytrek®) es un inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por los genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de IC50 de 0,1-2 nM. El principal metabolito activo de entrectinib, M5, mostró una potencia y actividad similares in vitro contra TRK, ROS1 y ALK.1
Entrectinib ha sido diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica y permanecer dentro del Sistema Nervioso Central.2,3
Entrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores, con tumores sólidos expresando una fusión del gen receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK):1
- quienes tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y
- que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK
- quienes no tienen opciones terapéuticas satisfactorias (ver sección 4.4 y 5.1 de la ficha técnica).
Este tratamiento también está indicado para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1.
La aprobación de entrectinib en pacientes adultos con tumores sólidos con fusiones de genes de NTRK y pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico ROS1+ se basó en resultados de tres ensayos clínicos: ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2.4
La aprobación de entrectinib en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusiones de genes de NTRK se basó en los resultados del ensayo STARTRK-NG.4
Pulse aquí para acceder a la ficha técnica de entrectinib. Puede consultar los datos de los ensayos clínicos en www.clinicaltrials.gov
Larotrectinib (Vitrakvi®) es un inhibidor selectivo del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), competitivo con el trifosfato de adenosina (ATP), que fue diseñado para inhibir la actividad sobre las quinasas de las células sanas.1
La diana de larotrectinib es la familia de proteínas TRK, entre las que se encuentran TRKA, TRKB y TRKC, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente. En un amplio panel de ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió a TRKA, TRKB y TRKC con unos valores de CI50 comprendidos entre 5-11 nM. La única actividad quinasa adicional tuvo lugar en concentraciones 100 veces más altas.1
En los modelos tumorales in vitro e in vivo, larotrectinib demostró actividad antitumoral en células con activación constitucional de las proteínas TRK resultantes de fusiones de genes, deleción de un dominio regulador proteico o en células con sobreexpresión de proteínas TRK.1
Larotrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase [NTRK]):1
- con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y
- con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.
La eficacia y seguridad de larotrectinib se han obtenido a partir de tres ensayos clínicos: un ensayo fase I en adultos, SCOUT, un estudio fase I/II en población pediátrica, y NAVIGATE, un estudio fase II con diseño basket que incluye a población adolescente y adulta.1
Los tres ensayos se encontraban en curso en el momento de la aprobación.1
Puede consultar los datos de los ensayos clínicos en www.clinicaltrials.gov
Pralsetinib es una molécula en investigación de nueva generación inhibidora de RET. Ha sido específicamente diseñada para dirigirse, selectivamente y con gran potencia, contra las alteraciones oncogénicas de RET, incluyendo las fusiones de RET más prevalentes (p.e. KIF5B-RET y CCDC6-RET) y las mutaciones activadoras de RET (C634W, M918T y V804L/M). Los estudios preliminares en modelos de cáncer de RET+ de tiroides, colon y pulmón, tanto in vitro como in vivo, han demostrado un incremento en la potencia y selectividad frente a inhibidores multikinasa.1
Las alteraciones oncogénicas de RET se han encontrado en múltiples tipos de tumores como cáncer de pulmón no microcítico, tumores medulares y papilares de tiroides, así como en otros tipos de tumores sólidos. El estudio pivotal fase 1/2 ARROW (NCT0307385)2 está evaluando la eficacia clínica de pralsetinib en tumores sólidos con alteraciones RET+.3,4,5
Selpercatinib es una molécula inhibitoria altamente selectiva de las quinasas RET. Los experimentos en modelos experimentales han mostrado que tiene una potencia nanomolar contra diversas alteraciones de RET, incluyendo fusiones, mutaciones puntuales activantes y mutaciones predictivas de resistencia adquirida. La eficacia clínica de selpercatinib se está evaluando en el ensayo clínico fase 1/2 LIBRETTO-001 (NCT03157128)1 con pacientes que presentan tumores sólidos con una alteración activante de RET.2
1. Amatu A, et al. ESMO Open. 2016;1(2):e000023;
2. Yang L, et al. Am J Hum Genet. 2016;98(5):843-856;
3. Stransky N, et al. Nat Commun. 2014;5:4846;
4. Vaishnavi A, et al. Cancer Discov. 2015;5:25-34;
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6. Vaishnavi A, et al. Nat Med. 2013;19:1469–72;
7. Wu G, et al. Nat Genet. 2014;46:444-50;
8. Wu G, et al. Mod Pathol. 2016;29:359-69;
9. Prasad ML, et al. Cancer. 2016;22:1097-107;
10. Haller F, et al. J Pathol. 2016;238:700-10;
11. Astsaturov IA, et al. J Clin Onc. 2016;34:11504;
12. Khotskaya YB, et al. Pharmacology & Therapeutics. 2017;173:58–66;
13. Lange AM, et al. Cancers (Basel). 2018;10(4);
14. De Braud FG, et al. Oral abstract session. Abstract #2502. Presented at ASCO Annual Meeting 2014;
15. Ardini E, et al. Mol Cancer Ther. 2016;15:628-39;
16. Menichincheri M, et al. J Med Chem. 2016;59:3392-408;
17. Li G, et al. EORTC-NCI-AACR 2015; 69(1):S2-S177;
18. Wei G. et al. EORTC-NCI-AACR. 2016;Poster #78.
1. Ficha técnica Rozlytrek. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rozlytrek-epar-product-information_es.pdf. Fecha de consulta: octubre 2020;
2. Menichincheri M, et al. J Med Chem. 2016 Apr 14;59(7):3392-408;
3. Ardini E, et al. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39;
4. NIH- Instituto Nacional del Cáncer. La FDA aprueba el entrectinib basándose en las características genéticas del tumor y no en el tipo de cáncer [Internet]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2019/fda-entrectinib-ntrkfusion#:~:text=El%20entrectinib%20es%20el%20segundo,FDA%20en%20noviembre%20de%202018. Fecha de consulta: octubre 2020
1. Vitrakvi Ficha Técnica. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191385002/FT_1191385002.html. Fecha de consulta: noviembre 2020.
1. Subbiah V. et al. Cancer Discovery 2018; 8(7): 836-849;
2. NIH. U.S. National Library of Medicine. Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW) [Internet]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03037385?term=pralsetinib&draw=2&rank=3. Fecha de consulta: diciembre 2020;
3. Subbiah V, et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 109-109;
4. Besse B, et al. ASCO 2020. Poster TPS9633;
5. Gainor JF, et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9515-9515.
1. NIH. U.S. National Library of Medicine. Phase 1/2 Study of LOXO-292 in Patients With Advanced Solid Tumors, RET Fusion-Positive Solid Tumors, and Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-001). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128?term=selpercatinib&draw=2&rank=4. Fecha de consulta: octubre 2020;
2. Drilon A. et al. N Engl J Med 2020; 383:813-824.
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