El desarrollo y acceso a las terapias tumor agnóstico (TTA) suponen un cambio en el paradigma en el abordaje del cáncer, además de plantear una serie de retos para todos los agentes del Sistema Nacional de Salud.
Tradicionalmente, el tratamiento del cáncer se ha establecido en función de la localización e histología del tumor. No obstante, la identificación de alteraciones genómicas raras en diferentes subpoblaciones de tumores ha permitido el desarrollo de terapias tumor agnósticas, dirigidas a estas alteraciones moleculares, independientemente de la localización y la histología del tumor.1
Los ensayos controlados aleatorizados se consideran la evaluación más apropiada de los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, esto puede no ser viable en un entorno tumor agnóstico.2
Hay una serie de desafíos asociados a los ensayos clínicos para evaluar tratamientos para tumores raros o alteraciones genómicas raras, como tratamientos tumor agnósticos, que incluyen:2
Baja prevalencia de la enfermedad, es decir, bajo número de pacientes.
Identificar e incluir a pacientes con enfermedades raras en ensayos clínicos.
Falta de comparador establecido en algunos casos.
Existen mecanismos para promover la recopilación de datos de ensayos clínicos aleatorizados que involucran a poblaciones pequeñas. Sin embargo, su finalización puede llevar una década, y aun así no logra demostrar un beneficio clínico estadísticamente significativo.3
Por tanto, en algunos casos de tumores o alteraciones genómicas raras, no es clínicamente viable ni económicamente efectivo recoger datos comparativos sólidos a través de ensayos clínicos aleatorizados.4
Esta situación ha creado la necesidad de desarrollar nuevos diseños de estudios clínicos que estén más adaptados a la aproximación del tratamiento tumor agnóstico.1 Para ello, se han creado los denominados protocolos maestros, que consisten en diseños novedosos que investigan múltiples hipótesis a través de subestudios simultáneos, lo que ofrece una mayor eficiencia y un enfoque más ético para la evaluación de ensayos.5
Ejemplos de estos nuevos diseños de ensayos clínicos son los diseños tipo umbrella, en los que se evalúan varios fármacos para el mismo tipo de cáncer, independientemente de la alteración genómica; y los estudios tipo basket, en los que se estudia el mismo fármaco en varios tipos de tumores para los que se detecta la misma alteración genómica.6
Los ensayos basket permiten que pacientes con diferentes tipos de cáncer participen en el mismo ensayo, por lo que son particularmente útiles en el estudio de cánceres raros o que presentan alteraciones moleculares de baja frecuencia, donde resulta complicado reclutar suficientes pacientes.1-3
Figura 2. Representación de un ensayo basket.
Además, al estudiar un fármaco en distintos tipos histológicos, se puede lograr una comprensión adicional del mecanismo de sensibilidad y resistencia, así como identificar el incremento de pacientes con particularidades genéticas.4 Este enfoque permite la evaluación de terapias tumor agnósticas novedosas y la transición hacia la medicina de precisión en oncología.1-3
El desarrollo de terapias tumor agnósticas está cobrando cada vez mayor relevancia, junto al desarrollo de los ensayos clínicos basket.
En esta línea, la ESMO ha desarrollado la escala ESCAT. Esta escala define criterios clínicos basados en la evidencia para priorizar las alteraciones genómicas como marcadores, y seleccionar pacientes para las terapias dirigidas. Dentro del primer nivel de evidencia en la Escala ESCAT (I), se considera que los tratamientos dirigidos a una alteración molecular concreta, los cuales han demostrado su beneficio clínico en estudios tipo basket, deben considerarse el estándar de tratamiento para dicha mutación en la práctica clínica habitual (Nivel de evidencia I-C).5
I: El fármaco se asocia con mejores resultados clínicos en el ensayo clínico.
I-A: ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra una mejora clínica significativa en alguna variable de supervivencia.
I-B: ensayo clínico prospectivo y no-aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra un beneficio clínicamente significativo, definido por ESMO.
I-C: ensayo clínico de un fármaco en distintos tipos de tumores o estudios basket que muestra un beneficio clínico, el cual es similar en los diferentes tipos de tumores.
El fármaco administrado a pacientes con la alteración molecular específica ha conducido a un mejor resultado clínico con ensayos clínicos prospectivos.
El acceso al fármaco debe considerase parte del tratamiento estándar.
I: El fármaco se asocia con mejores resultados clínicos en el ensayo clínico.
I-A: ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra una mejora clínica significativa en alguna variable de supervivencia.
I-B: ensayo clínico prospectivo y no-aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra un beneficio clínicamente significativo, definido por ESMO.
I-C: ensayo clínico de un fármaco en distintos tipos de tumores o estudios basket que muestra un beneficio clínico, el cual es similar en los diferentes tipos de tumores.
El fármaco administrado a pacientes con la alteración molecular específica ha conducido a un mejor resultado clínico con ensayos clínicos prospectivos.
El acceso al fármaco debe considerase parte del tratamiento estándar.
I: El fármaco se asocia con mejores resultados clínicos en el ensayo clínico.
I-A: ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra una mejora clínica significativa en alguna variable de supervivencia.
I-B: ensayo clínico prospectivo y no-aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra un beneficio clínicamente significativo, definido por ESMO.
I-C: ensayo clínico de un fármaco en distintos tipos de tumores o estudios basket que muestra un beneficio clínico, el cual es similar en los diferentes tipos de tumores.
El fármaco administrado a pacientes con la alteración molecular específica ha conducido a un mejor resultado clínico con ensayos clínicos prospectivos.
El acceso al fármaco debe considerase parte del tratamiento estándar.
I: El fármaco se asocia con mejores resultados clínicos en el ensayo clínico.
I-A: ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra una mejora clínica significativa en alguna variable de supervivencia.
I-B: ensayo clínico prospectivo y no-aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra un beneficio clínicamente significativo, definido por ESMO.
I-C: ensayo clínico de un fármaco en distintos tipos de tumores o estudios basket que muestra un beneficio clínico, el cual es similar en los diferentes tipos de tumores.
El fármaco administrado a pacientes con la alteración molecular específica ha conducido a un mejor resultado clínico con ensayos clínicos prospectivos.
El acceso al fármaco debe considerase parte del tratamiento estándar.
A continuación, se exponen las principales ventajas y desventajas de los ensayos basket:6
- Los ensayos basket son de especial utilidad en patologías raras, donde el reclutamiento de los pacientes es más complicado. En estos casos, se pueden determinar respuestas con un número pequeño de pacientes.
- Con frecuencia se usan diseños de una etapa o de dos etapas, y tras valorarse eficacia y toxicidad en un número pequeño de pacientes (primera etapa), se puede pasar a una expansión de forma posterior (segunda etapa), creando resultados rápidos con los cuales podría llegarse a la autorización del fármaco.
- Los brazos se pueden agregar o eliminar del protocolo maestro para adaptarse mejor a la investigación, según los tratamientos demuestren más o menos eficacia de la esperada.
- Proporcionan acceso a terapias experimentales a pacientes con una amplia gama de tumores, posiblemente incluyendo aquellos tipos tumorales para los que no ha habido ni hay ensayos clínicos en marcha.
- Permiten el tratamiento y el estudio de tipos de cáncer raros.
- Al estudiar distintos tipos histológicos, puede proporcionar una comprensión adicional del mecanismo de sensibilidad y resistencia del fármaco.
- Si el tratamiento a estudiar ya está aprobado para otra patología, permiten observar rápidamente si la eficacia se traslada a otras indicaciones.
- En algunos casos, se asume que el perfil molecular del tumor es suficiente para reemplazar el tipo histológico y, por contra, se ha encontrado que el tipo de tumor histológico predice la respuesta al tratamiento más intensamente que los biomarcadores o mutaciones que comprenden las cohortes estudiadas.
- Se necesita más investigación para determinar si los tratamientos pueden basarse solo en la genética, o si el órgano de origen también condiciona la efectividad el tratamiento.
- La ausencia de un brazo comparativo, no permite distinguir entre predictivo y pronóstico.
- La evaluación estadística de los ensayos basket es difícil de llevar a cabo, pues a menudo hay pocos pacientes reclutados en cada una de las cohortes.
Un ejemplo de ensayo basket es el estudio STARTRK-2: un ensayo de fase 2 global, multicéntrico y abierto, que evaluó la eficacia de entrectinib en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con reordenamientos de los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK*.7
Figura 3. Representación del diseño del estudio STARTRK-2.
* La cohorte de ALK se ha discontinuado.
Los ensayos umbrella son un protocolo maestro para el cual la elegibilidad de los pacientes se define por la presencia de un tipo tumoral. En ellos se evalúan distintas cohortes o sub-estudios de biomarcadores particulares o alteraciones moleculares que reciben un tratamiento específico compatible (o tratamientos asignados al azar).1
- Minimización de fallos de screening.
- Plataforma estandarizada de cribado molecular.
- El diseño flexible puede agregar o descartar fácilmente los brazos.
- Conclusiones específicas por tipo de tumor.
- Un ensayo con múltiples biomarcadores es más complejo que con un único biomarcador.
- La individualización del tratamiento asociado a biomarcadores en cada brazo, con un fármaco o combinación de fármacos, hace que el número de productos en investigación aumente, complicando la hoja de información a los pacientes y la operativa del ensayo.
- Subclasificación tumores raros no viable.
- Requiere elevado número de pacientes incluidos.
Un ejemplo de ensayo umbrella es el estudio BFAST, que incluyó pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o avanzado de estadio IIIB/IVB. Los pacientes se distribuyeron en cuatro cohortes según sus alteraciones moleculares:3
Figura 5. Representación del diseño del estudio BFAST.
Los ensayos platform son aquellos con un único protocolo maestro en los cuales se evalúan múltiples tratamientos de forma simultánea. Cuentan con un diseño adaptativo que ofrece una mayor flexibilidad a la hora de abandonar tratamientos, declarar uno o más tratamientos como superiores, o añadir nuevos tratamientos durante el curso del ensayo.1
Un ejemplo de ensayo platform es el ensayo Tapistry, un estudio de fase II, global, multicéntrico, abierto, de múltiples cohortes en pacientes con tumores sólidos no resecables, localmente avanzados o metastásicos que albergan alteraciones genómicas oncogénicas específicas, o que tienen un nivel alto de carga mutacional según lo identificado por un ensayo NGS.
En el ensayo Tapistry, los pacientes se distribuyeron en ocho cohortes según las alteraciones moleculares, y los tratamientos se mantienen hasta progresión de la enfermedad, pérdida de beneficio clínico, toxicidad inaceptable, decisión del paciente o médico, o muerte.
Figura 6. Representación del diseño del estudio Tapistry.
1. Schram AM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:735-748;
2. CRA. The benefits of personalised medicine to patients, society and healthcare systems. Final Report [Internet]. Disponible en: https://www.ebe-biopharma.eu/wp-content/uploads/2018/07/CRA-EBE-EFPIA-Benefits-of-PM-Final-Report-6-July-2018-STC.pdf. Fecha de consulta: septiembre 2020;
3. Panageas KS. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(6):661-663;
4. Thomas M, et al. Preparing health systems for tumor-agnostic treatment. KEARNEY. Disponible en:
https://www.de.kearney.com/health/article/?/a/preparing-health-systems-fortumour-agnostic-treatment. Fecha de consulta: septiembre 2020;
5. Park JJH, et al. Trials. 2019;20(1):572;
6. West HJ. JAMA Oncol. 2017;3:423.
1. Hirakawa A, et al. Contemp Clin Trials Commun. 24 de agosto de 2018;12:1-8;
2. Hazim A, et al. Eur J Cancer Oxf Engl 1990. 2018;101:244-50;
3. West H, et al. JAMA Oncol. 1 de marzo de 2017;3(3):423-423;
4. Tao JJ, et al. Annu Rev Med. 29 de enero de 2018;69(1):319-31;
5. Mateo J, et al. Ann Oncol. 2018;29(9):1895-902;
6. Ordoñez JM et al. ICB digital 2018. Disponible en: https://ddd.uab.cat/pub/icbdigital/icbdigital_a2018m7n109.pdf. Fecha de consulta: noviembre 2020;
7. Clinical Trials. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267. Fecha de consulta: noviembre 2020.
1. FDA News. Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics. Guidance for Industry. Disponible en:
https://www.fdanews.com/ext/resources/files/2018/2/09-28-18-Masterprotocols.pdf?1538162468. Fecha de consulta: noviembre 2020;
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3. NIH. Clinicaltrials.gov. A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Multiple Targeted Therapies as Treatments for Participants With Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (B-FAST) [Internet]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03178552. Fecha de consulta: noviembre 2020.
1. Saville BR, et al. Clin Trials 2016;13(3):358-66;
2. NIH. Clinicaltrials.gov. Tumor-Agnostic Precision Immuno-Oncology and Somatic Targeting Rational for You (TAPISTRY) Platform Study [Internet]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04589845. Fecha de consulta: noviembre 2020.
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